Nato a Stettino nella Pomerania prussiana da una famiglia di modeste condizioni, all'età di dieci anni rimase fortemente traumatizzato quando il padre abbandonò moglie e figli per scappare in America con una donna di vent'anni più giovane, lasciando la famiglia nell'indigenza. Con la madre si trasferì allora a Berlino, dove si laureò in medicina. Parallelamente alla sua attività di medico psichiatra, Döblin iniziò a collaborare nel 1910 con la rivista espressionista Der Sturm (La Tempesta) di Herwarth Walden, iniziando così la sua doppia vita di scrittore e medico. Nel 1912 sposò Erna Weiss, da cui ebbe quattro figli. Arruolato nella Prima guerra mondiale, Döblin fece il medico militare soprattutto in Alsazia. Ritornato a Berlino, si trasferì nel quartiere di Lichtenberg, dove fu testimone oculare della rivolta del marzo 1919, divenuta poi tema del suo romanzo Novembre 1918. Risale a quel periodo la sua adesione al partito socialista. Nel periodo berlinese Döblin redasse molti articoli (ad esempio recensioni teatrali e cinematografiche, ma anche sulla vita nelle strade della capitale), tra gli altri per il Prager Tagblatt (giornale praghese in lingua tedesca). Questi lavori tracciano spesso un quadro della vita quotidiana nella Berlino degli anni ruggenti della Repubblica di Weimar, e parte di essi confluirono nel celebre romanzo Berlin Alexanderplatz (1929), che oltre ad essere il suo capolavoro è entrato nella storia della letteratura per incarnare il primo e più significativo romanzo metropolitano (Großstadtroman) tedesco. Nel 1933, nel momento di massima tensione antisemita che seguì l'avvento al potere di Adolf Hitler, Döblin si trasferì a Parigi, dove ottenne la cittadinanza francese; nel frattempo, in quanto autore di origine ebraica, le sue opere furono messe al bando in Germania. Nel 1940, anno dell'occupazione della Francia, riparò in Spagna e in Portogallo e da lì emigrò negli Stati Uniti, dove si convertì al cattolicesimo. Nell'immediato dopoguerra fece ritorno in Germania, a Baden Baden, dove svolse attività di ispettore letterario nella zona di occupazione francese. Parallelamente fu editore del mensile letterario Das goldene Tor (La Porta d'Oro). Deluso dall'evoluzione politica del dopoguerra, nel 1953 Döblin fece ritorno in Francia, dove visse fino al 1956. Alfred Döblin morì ad Emmendingen (vicino a Friburgo in Brisgovia) nel 1957.
