Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi - un fisico sperimentale, un fisico teorico, un astrofisico e un ingegnere aerospaziale lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon. Quando Leonard si innamora di Penny, lo strano mondo dei quattro amici, nerd e geek a tutti gli effetti (molto intelligenti, amanti di fumetti, videogiochi, giochi di ruolo e fantascienza), si scontra con quello semplice e superficiale di lei.
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