Firenze, 1504. Nello studio di Leonardo da Vinci, tra disegni sparsi ovunque e garzoni intenti a macinare pigmenti, prende forma il ritratto di Lisa del Giocondo, la graziosa moglie di un mercante di sete. Ma ciò che affiora dalla tavola di pioppo non è la donna in posa davanti al cavalletto: il sorriso che nasce sotto il pennello del maestro appartiene a una creatura dotata di un'anima propria. Come un novello Prometeo, Leonardo le infonde il fuoco della vita, e Monna Lisa impara a vedere, sentire, desiderare. Può perfino parlare al suo creatore, legata a lui da un amore assoluto e irriducibile. Per anni, da Vinci e il suo dipinto peregrinano assieme, finché la morte dell'artista li separa per sempre, lasciando Monna Lisa in balia di un incerto destino. Cinquecento anni dopo, la Gioconda osserva il mondo dalla sua prigione di vetro al Louvre, visitata ogni giorno da migliaia di turisti disposti a lunghe attese pur di contemplarla. Nemmeno Leonardo avrebbe mai immaginato quanto sarebbe stata amata e contesa da imperatori e ladri, che sarebbe sopravvissuta a rivoluzioni, rapimenti, aggressioni, guerre e che quello sguardo enigmatico avrebbe assistito a tutte le grandezze e miserie umane. Ma il vero segreto di Monna Lisa apparterrà sempre a loro due soltanto: la forza ossessiva dell'amore e il soffio vitale dell'arte.
