Dal 1751 al 1772: ventuno anni furono necessari per comporre l'"Enciclopedia o Dizionario ragionato delle scienze, delle arti e dei mestieri", la summa del sapere moderno fino al secolo XVIII. L'opera, curata da Denis Diderot per la parte riguardante la filosofia, le arti meccaniche e le lettere e da Jean-Baptiste Le Rond d'Alembert per la parte riguardante le scienze e la matematica, è un'immensa impresa collettiva che coinvolse oltre 160 esperti di varie discipline, tra i quali i più eminenti philosophes dei Lumi: oltre ai due curatori, Rousseau, Montesquieu, Voltaire, Quesnay, Turgot e d'Holbach. La sua finalità era di raccogliere tutto il sapere, diversamente dalle enciclopedie sistematiche precedenti, in ordine alfabetico, adottando i criteri dell'"albero delle conoscenze" proposto da Francesco Bacone. Esplicito fu l'intento sperimentale e antimetafisico, coerente con la rivoluzione scientifica da Copernico a Newton. Dopo lotte memorabili, neppure la duplice condanna, pontificia e regale, che subì nel 1759 tra Roma e Parigi, riuscì a chiuderne la parabola. Tutti i volumi furono integralmente ristampati in francese a Lucca e a Livorno, con il consenso del granduca Pietro Leopoldo, mentre la fortuna dell'Enciclopedia fu durevole in tutta Europa.
