Chiamato ad indagare sulla scomparsa di Sutter Cane, un noto scrittore di storie orripilanti, il detective assicurativo John Trent, dopo aver rischiato di essere decapitato da un folle con ascia in un ristorante, con la compagnia di Linda Styles, segretaria dell'editore Jackson Harglow, intraprende un viaggio in automobile alla ricerca dello scrittore, scomparso senza consegnare l'ultimo terrificante romanzo, "In the mouth of madness" (In bocca alla follia). Usciti, dopo inquietanti incontri con una sorta di zombie in bicicletta, da un tunnel si trovano ad Hobb's End la cittadina immaginaria dove sono ambientate le terrificanti storie di Cane e dove tutto è inquietante, dal vetusto albergo alla sua misteriosa padrona, dalla chiesa sconsacrata ad uno spettrale gruppetto di bimbi che solo Linda vede mentre rincorrono un cane. Costei scopre che Cane sta terminando il libro nella chiesa, e viene ridotta in schiavitù da orrende creature, dalle quali John si trova a fuggire attraverso il tunnel che dovrebbe riportarlo alla normalità, con il manoscritto. Invano l'uomo tenta di disfarsene mentre episodi inquietanti di criminalità e follia diffusa provengono dai media a denunciare l'ingresso della pazzia nel mondo, profetizzata dallo scrittore. In un colloquio con Harglow il detective Trent scopre che il manoscritto gli è stato consegnato già, e lui sarebbe in realtà un personaggio del libro stesso. Invano Trent si fa ricoverare in manicomio: un massacro reciproco tra malati ed infermieri lo libera. Entrato in un cinema dove si proietta il film tratto dal libro, assiste inebetito allo svolgersi sullo schermo delle scene da lui vissute precedentemente.
