New York, anni Venti: nelle strade nebbiose una improbabile coppia affronta le legioni dell'inferno. La giovane e bella Suor Rosetta Christopher e l'ottimistico, infantile demone Chrno, armati di un'insolita scelta di strumenti di distruzione, sono in guerra aperta con gli spettri e i demoni che perseguitano l'America nei primi anni dopo la Prima Guerra Mondiale. Come novellina nell'Ordine di Magdala, la missione di Rosetta è di liberare la Terra dalle infestazioni sovrannaturali che ora si sono focalizzate sulla più giovane delle sue nazioni. Le armi degli anni Venti, caricate a pallottole consacrate, il potere misterioso di un orologio che Rosetta porta al collo, e l'arsenale che Chrno reca con sé a mo' di zaino sono gli strumenti con cui la coppia combatte i demoni per il bene della popolazione. Ma alla fine di ogni battaglia scopriamo sempre nuovi particolari di una empia, antica cospirazione tra le forze della Luce e quelle delle Tenebre, e il segreto che lega Rosetta al demone Chrno.
