La protagonista è Elena Gilbert, una normale ragazza adolescente che vive a Mystic Falls, in Virginia. La sua vita viene sconvolta quando scopre che il suo ragazzo, Stefan Salvatore, è un vampiro, e che è stata adottata. Stefan si accorge che Elena è identica alla prima donna della sua vita, la vampira che trasformò lui e suo fratello Damon Salvatore nel 1864: Katherine Pierce. I due fratelli si innamorano anche di Elena ed entrano a far parte della sua vita. Il loro scopo è proteggerla dal vampiro Originale Klaus e da altre forze che ambiscono al pieno controllo della ragazza, che ha scoperto di essere un essere soprannaturale, più precisamente la seconda doppelgänger di Tatia Petrova. Vengono spesso coinvolti anche gli amici e i compagni di Elena per via della loro soprannaturalità
