Il cane Max vive in massima serenità il suo tran tran con la padrona, almeno finché questa non torna a casa con l'enorme Duke, salvato da un canile: dovrà convivere con lui d'ora in poi. L'inevitabile tensione trasforma il primo giorno in un disastro colossale: Max e Duke si ritrovano lontanissimi da casa, mentre i cani loro amici (tra cui l'innamoratissima Gidget) cercano di raggiungerli, e una banda di animali selvatici nascosti nelle fogne, capitanati dal folle coniglio Nevosetto, vuole la loro pelle.
