Nel 1959 Roth pubblicò la sua prima opera, Goodbye, Columbus e cinque racconti, raccolta di sei racconti di taglio realistico e di ambientazione ebraico-americana. Il successo di questa opera suscitò molte polemiche a causa del tono irriverente con cui vi era descritto il mondo ebraico. 

I romanzi successivi Lasciar andare (1962) e Quando lei era buona (1967) rappresentano il dramma di difficili scelte morali nella difficile iniziazione alla vita adulta. 

Il romanzo Lamento di Portnoy (1969) con la sua autoironia dissacrante è considerato una tappa fondamentale nel percorso letterario di Roth. Il conflitto tra moralità e comportamento, tra etica ed erotismo viene raccontato senza inibizioni dalla voce di un figlio trentenne disteso sul lettino dello psicanalista. 

In La nostra gang (1971) Roth dà libero corso alla sua vena parodistica e satirica contro il presidente Nixon e la sua doppiezza morale. 

 Nel 1972 inizia la pubblicazione di una trilogia sulla vita erotica e sentimentale del professore David Kepesh (Il seno, 1972, Il professore di desiderio, 1977, L’animale morente, 2001). 

Nel 1973 esce Il grande romanzo americano, grande affresco della storia americana raccontata attraverso lo sport nazionale, il baseball. 

 In La mia vita di uomo (1974) Roth “descrive una crisi umana e artistica, introducendo la tecnica del racconto a incastri, del racconto nel racconto…in base a cui è costruita un'ampia parte delle opere successive.” A cominciare da questo romanzo Roth inizia una ricerca sul rapporto tra immaginario e reale, che lo porterà infine a liberarsi dei suoi alter ego e alla costruzione di romanzi in cui compare direttamente un ''Philip Roth'' come personaggio. 

Lo scrittore di successo Nathan Zuckerman è il protagonista di una serie di romanzi pubblicati dal 1979 al 1985: Lo scrittore fantasma (1979), Zuckerman scatenato (1981), La lezione di anatomia (1983) e L’orgia di Praga (1985). 

La controvita (1987) è invece un romanzo ricco di riflessioni sull'identità ebraica e di sperimentalismi formali. 

La fase successiva di Roth è caratterizzata da una costante messa in discussione delle esperienze narrative contemporanee e da una continua ricerca sulla natura del raccontare, sul rapporto tra autore, vita vissuta e suoi personaggi. Questa fase comprende i romanzi: Inganno (1990), brillante racconto di un adulterio costruito sulle sole voci dei protagonisti; Patrimonio, (1991), ricostruzione della malattia incurabile e della morte del padre, narrate con un linguaggio senza veli, che non recede neppure di fronte all'ammissione degli atti più conturbanti; Operazione Shylock (1994), romanzo ambientato in Israele, in cui si discute la problematica delle persecuzioni antisemite, passate e future; Il teatro di Sabbath (1995), la storia dell’erotomane Mickey Sabbath, gettato in una profonda crisi esistenziale dalla morte dell’amante Drenka, unica capace di soddisfare in pieno i suoi pantagruelici appetiti sessuali. 

Del 1997 è il romanzo Pastorale americana con cui Roth vinse il premio Pulitzer per la narrativa. Il libro è la storia di Seymour Levov, detto lo svedese, figlio di un imprenditore ebreo di Newark, che, nonostante le sue enormi doti personali e i suoi titanici sforzi, non riesce a scongiurare il disastro famigliare ed esistenziale. 

A Pastorale americana sono seguiti Ho sposato un comunista (1998) e La macchia umana (2000); tutti e tre considerati una trilogia sulla storia americana e sulla finzione e l'ipocrisia delle convenzioni sociali. 

In Il complotto contro l'America (2004), Roth immagina che alla presidenza degli Stati Uniti fosse il popolare ma filo-nazista aviatore Charles Lindbergh. 

 Il successivo Everyman (2006) è una riflessione sulla malattia e la morte con la ricostruzione della vita di un protagonista senza nome, dall’infanzia fino alla fine, passando per i tre matrimoni, i tre figli e i vari adulteri. 

Nel 2007 Roth pubblica Il fantasma esce di scena, romanzo dai tratti autobiografici che narra dell'uscita di scena del suo alter ego Nathan Zuckerman in una New York devastata dall’attentato alle Torri Gemelle. 

Indignazione (2008) è ambientato nel 1951, durante la guerra di Corea, ed è la storia di Marcus Messner, studente universitario in fuga dal padre oppressivo. 

Gli ultimi romanzo di Roth, L'umiliazione (2009) e Nemesi (2010), parlano di un passato in costante agguato e capace di sconvolgere il fragile equilibrio della vita presente. 

 Non va trascurata l'importanza della produzione saggistica di Roth, riunita nei volumi Reading myself and others (1975), Chiacchere in bottega (2001) e Perché scrivere? (2018). Da menzionare anche il libro autobiografico: I fatti. Autobiografia di un romanziere (1988). 

Philip Roth sposò Margaret Martinson, la sua prima moglie, nel 1959. La loro separazione nel 1963 e la successiva morte di Martinson in un incidente d'auto nel 1968, hanno lasciato un segno duraturo nella produzione letteraria di Roth. Martinson è stata l'ispirazione per i personaggi femminili in molti dei romanzi di Roth. Nel 1990 Roth sposò la sua compagna di lunga data, l'attrice inglese Claire Bloom, con la quale viveva dal 1976. Nel 1994 divorziarono e nel 1996 la Bloom pubblicò un libro di memorie che descriveva Roth come un misogino e maniaco del controllo.